Арекипа основан испанскими конкистадорами в 1540 году и явялется вторым по размеру город в Перу. Исторический центр города, сохранивший многочисленные здания колониальных времён, построенные из белого вулканического камня. В 1868 году город был практически полностью разрушен землетрясением и впоследствии реконструирован в первозданном виде. В центре Арекипы сохранилось множество строений в стиле барокко и неоготики.
В окрестностях Арекипы разыгралось большинство сражений, произошедших как при создании Конфедерации Перу и Боливии, так и при её распаде в ходе чилийско-аргентинского вторжения. По время Второй тихоокеанской войны город был главным центром снабжения перуанских войск, оборонявших юг страны, а в 1882-83 годах, во время оккупации чилийцами Лимы, являлся фактической столицей Перу.
Арекипа оставалась достаточно изолирована вплоть до 1870 года, когда была построена железная дорога, соединяющая её с портом на берегу Тихого океана. В 1930-х годах город был соединён с Панамериканским шоссе.